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21 Marzo 2016

Glioblastoma: all'orizzionte la speranza di una cura

Usando una combinazione di ingegneria genetica e farmacologia, un team di ricercatori guidati dal biologo molecolare indiano Inder Verma sta testando strategie diverse che potrebbero trasformare il glioblastoma in una malattia curabile.

Vent'anni fa a Magic Johnson, leggendaria star del basket, fu diagnosticato l'AIDS. Johnson è ancora vivo perché in questi decenni le terapie contro l'HIV hanno fatto passi da gigante. Il senatore americano Ted Kennedy, invece, non è stato altrettanto fortunato: il tumore di cui si era ammalato, chiamato glioblastoma multiforme, uccide infatti le persone entro 14 mesi dalla diagnosi.

Presto, però, nuove terapie potrebbero ridurre la violenza con cui questi tumori colpiscono le persone. Alcune terapie in fase di sperimentazione potrebbero trasformare questo tumore altamente maligno in una forma di cancro più gestibile, ha spiegato Inder M. Verma, professore dell'American Cancer Society e membro della TWAS sin dal 1994, durante una recente conferenza tenuta a Trieste.

Verma è stato invitato da Mauro Giacca, direttore generale del Centro Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologie (ICGEB) che ha tre sedi: a Trieste, New Delhi e Cape Town. Nel suo seminario, ha descritto le numerose strategie che lui e il suo team stanno testando per arrestare questo tumore. In particolare, Verma e collaboratori hanno studiato e descritto il ruolo di una proteina chiamata NF-kB - che il suo gruppo ha esaminato approfonditamente di recente - nel facilitare la rapida proliferazione del glioblastoma. Lo scienziato ha spiegato come questa proteina potrebbe essere un bersaglio ideale nelle terapie anticancro.

Verma studia il glioblastoma da oltre 20 anni e oggi è un'autorità indiscussa in questo settore. Lo scienziato è a capo di un laboratorio di genetica presso il Salk Institute di La Jolla, in California, dove guida un gruppo di ricercatori che studiano i meccanismi molecolari che provocano la proliferazione rapida del glioblastoma, e che ne fanno un tumore con un tasso di recidiva che si avvicina al 100%.

Verma ha lasciato l'India, suo paese natale, all'età di 18 anni, partendo in cerca di stimoli intellettuali. Si è trasferito in Israele subito dopo la Guerra dei Sei Giorni, nel 1967, dove ha ottenuto il PhD in biochimica al Weizmann Institute di Rehovot (1971). Subito dopo, è passato al Massachusetts Institute of Technology, cone postdoc, unendosi al laboratorio di David Baltimore. Lì è diventato un esperto dell'enzima trascrittasi inversa, e nell'uso di questo enzima per produrre copie di DNA (cDNA). I risultati scientifici che ha prodotto gli hanno meritato diversi premi internazionali, fra cui la Medal for Outstanding Scientist of North American Scientist of Indian Origin (1985), lo US National Institutes of Health (NIH) Merit Award e il NIH Outstanding Investigator Award, nonché l'affiliazione alla prestigiosa Accademia nazionale delle scienze americana. Attualmente Verma è il responsabile editoriale della rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

"Negli ultimi 40 anni abbiamo imparato alcune lezioni molto importanti in fatto di biologia tumorale ha detto Verma davanti a un pubblico di circa 100 giovani ricercatori, al Centro Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologie (ICGEB). Le lezioni che abbiamo imparato hanno cambiato le nostre prospettive, facendo aumentare la possibilità di curare molti tumori".  

Le mutazioni che provocano il cancro, ha spiegato lo scienziato, colpiscono tutte le cellule in un tumore, ma dal momento che ciascun tumore cresce progressivamente modificando le sue caratteristiche molecolari, queste mutazioni possono, alla fine, essere diverse di cellula in cellula, e ciò spiega perché molte terapie standard non hanno successo. Per di più, il motivo per cui un tumore cresce e si diffonde a organi lontani formando metastasi deriva dal fatto che esso acquisisce la capacità di sfuggire alla sorveglianza del sistema immunitario.  

L'acquisizione di nuove funzioni è una caratteristica comune a molti tumori. Secondo il prestigioso New England Journal of Medicine, il glioblastoma multiforme rende conto di circa la metà dei 22.500 nuovi casi di tumore del cervello che vengono ogni anno diagnosticati negli Stati Uniti.   

Non sono cifre molto elevate se confrontate con quelle di altri tumori, tuttavia l'elevato tasso di mortalità fa di questo tumore un problema di salute pubblica significativo. Inoltre il glioblastoma peggiora la qualità di vita dei pazienti dal momento che invade il cervello e annulla le capacità cognitive di persone che hanno, in media, tra i 50 e i 60 anni. Una caratteristica che rende questi tumori cosi particolari è il fatto che non formano metastasi, ha spiegato Verma, e questa potrebbe essere una buona ragione per studiarne il comportamento molecolare in un sistema chiuso come il cervello.

Verma e il suo team hanno cercato di ricapitolare gli eventi iniziali che caratterizzano la trasformazione di una cellula, da normale a maligna, e che danno origine a un glioblastoma.  

Gli scienziati hanno utilizzato tre diverse combinazioni di mutazioni coinvolte nell'insorgere del tumore: un oncogene chiamato Ras (un oncogene è un gene capace di indurre il cancro); un gene sentinella chiamato p53 noto per la sua attività di soppressore di tumore; e un gene chiamato e NF-1, la cui perdita provoca la proliferazione cellulare.  

Tuttavia un'altra scoperta importante effettuata dal gruppo sul glioblastoma è stata che cellule terminalmente differenziate, come quelle della glia o come i neuroni, in seguito a un assalto di oncogeni si de-differenziano e tornano a essere staminali: si riconvertono a una fase primitiva e diventano molto simili a "cellule bambine" . Le cellule staminali, poi, continuano a replicarsi e possono subire una trans-differenziazione, acquisendo caratteristiche che le trasformano in un nuovo tipo di cellule, come le cellule del sangue.   

Questo è ciò che provoca l'insorgere del tumore ed è anche il motivo per cui gli interventi chirurgici hanno poco effetto. "Quando si eliminano le cellule tumorali si elimina il 99,99% del tumore," ha detto Verma, "ma anche un'unica cellula staminale rimasta in sede perché non è stata individuata può rigenerare un nuovo processo maligno".   

Verma e il suo team si sono poi focalizzati su una proteina che si comporta come fattore di trascrizione: i fattori di trascrizione sono proteine che individuano specifici siti lungo il filamento di DNA, e si legano a essi. In questo modo provocano la conversione dell'informazione contenuta all'interno del DNA in una molecola chiamata RNA, che è pronta per essere tradotte in proteine. Il fattore di trascrizione che Verma e colleghi hanno studiato si chiama fattore nucleare kB (o NF-kB) e controlla l'espressione di un gran numero di geni. Dalle ricerche, è emerso che NF-kB gioca un ruolo di primo piano nello sviluppo della cellula tumorale, nella sopravvivenza del tumore, nella formazione delle metastasi e nella resistenza dei tumori alle chemioterapie.   

Nel caso del glioblastoma, Verma ha scoperto che quando NF-kB è troppo attivo stimola la proliferazione del tumore. Utilizzando un modello murino che riproduce il tumore umano, lo scienziato ha dimostrato che l'inattivazione di  NF-kB era una buona strategia per rallentare la crescita del tumore e aumentare l'aspettativa di vita degli animali.  

"Abbiamo provato a usare diversi approcci per spegnere NF-kB utilizzando l'ingegneria genetica", ha spiegato Verma. "Abbiamo spento l'attività di una proteina che viene richiesta per l'attivazione di NF-kB, e questa strategia ha dato risultati promettenti, riducendo la crescita tumorale e aumentando l'aspettativa di vita dei topi di laboratorio". Purtroppo ciò che funziona nei modelli di laboratorio non sempre può essere applicato all'uomo. Per essere efficaci, modifiche genetiche dovrebbero colpire ogni singola cellula, ma le tecniche attualmente disponibili non sono così raffinate.   

Questo è il motivo per cui Verma e i suoi collaboratori hanno deciso di usare un approccio farmacologico per manipolare l'attività di NF-kB. "Sappiamo che i tumori, e in particolare il glioblastoma, tendono ad alterare l'ambiente circostante, quello che chiamiamo il loro microambiente, per facilitare la proliferazione di cellule tumorali. Di conseguenza abbiamo deciso di somministrare ai topi una piccola proteina chiamata NBD che può penetrare all'interno delle cellule di glioblastoma e bloccare NF-kB in particolari condizioni di microambiente".   

Questo trattamento ha raddoppiato il tempo di sopravvivenza dei topi, ma ha dato luogo a un'elevata tossicità, specialmente a livello del fegato. "Riuscire a controllare l'attività di NF-kB non è facile", ha ammesso Verma. "Questa proteina gioca molteplici ruoli e accende almeno 100 geni diversi".

Questo è il motivo per cui sono attualmente allo studio molti altri bersagli molecolari e tecniche diverse. Tuttavia, ha aggiunto lo scienziato, prendendo in considerazione queste e altre possibilità, la ricerca si sta muovendo rapidamente e ci stiamo avvicinando ai trial sull'uomo.   

Riusciremo mai a sconfiggere il cancro? "Forse non ci sbarazzeremo del cancro, ma riusciremo senz'altro a trasformarlo in una malattia cronica, in qualcosa con cui è più facile vivere", ha predetto Verma.   

In India i tumori stanno diventando un importante problema di salute pubblica, anche perché sono diversi dal resto del mondo a causa di condizioni igieniche, stile di vita, nutrizione, infiammazioni microbiche e per altre ragioni ancora. Questa, ha detto Verma, è una ragione per cui la TWAS e altre accademie scientifiche fanno un lavoro importantissimo. "Avvicinano fra loro le persone, persone che altrimenti non avrebbero modo di accostarsi alla scienza. E dunque forniscono loro la possibilità di dialogare e di confrontarsi, e di far progredire la ricerca e il progresso", ha spiegato la scienziato.   

"Insieme possiamo fare grandi progressi. Di fatto abbiamo già compiuto grandissimi progressi".

Cristina Serra

 

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